如何靠免疫系统对抗癌症？免疫检查点是关键

我们体内的免疫细胞是肿瘤出现时最天然的保护伞，在没有放疗、化疗等手段之前，我们只能靠免疫系统识别肿瘤，清除肿瘤。可惜大部分时候，免疫系统都抵抗不了狡猾的肿瘤细胞，以失败告终。

而现在蓬勃发展的肿瘤免疫疗法则是回归本真，试图靠药物或基因编辑技术重新唤醒免疫细胞，帮助他们精准识别和击破肿瘤细胞并且不伤害自身的健康细胞。这类药物研发的关键原理之一，当属免疫细胞特有的免疫检查点。我们常听说的药物，比如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、瑞拉利单抗、凯得宁单抗、卡瑞利珠单抗等都是以免疫检查点为靶点所设计，几乎每年都有新的针对免疫检查点的单抗或多抗上市，再加上正在进行临床试验的这类药物已多达126种。

图1. 已上市的针对免疫检查点的抗肿瘤药物（图片来源于MedSci）

既然肿瘤发病率如此之高，这类新型抗肿瘤药物又越来越火，我们每个人都有必要了解一下免疫检查点到底是什么？这些各种单抗是什么意思？又是怎么跟免疫检查点关联起来的？才不至于在需要面对肿瘤时一无所知。

1. 免疫检查点：免疫细胞不滥杀无辜的保障

免疫细胞是抵抗外来细菌病毒的最关键屏障，但是一旦敌我不分或者走火入魔后果也是我们难以承受的，比如引发过敏、自身免疫性疾病、细胞因子风暴等。我们的免疫系统进化出了很多方式来保证免疫细胞不会攻击自身细胞，并且在清除病原菌后即时熄火，而设置免疫检查点就是方式之一。

免疫检查点指的是当免疫细胞过度兴奋时会“被死亡”或被抑制的一种现象。免疫细胞表面有一类特殊的免疫检查点蛋白，包括大名鼎鼎的PD1、CTLA4等，代表了免疫细胞的兴奋程度，同时也是其他细胞检查的对象，如果表达量太高就要对这个免疫细胞进行控制。

听上去还挺神奇，具体怎么控制呢？细胞之间是如何交流的？其实非常简单：免疫细胞携带的免疫检查点蛋白往往是诱发自身凋亡的蛋白，也就是说免疫检查点蛋白传导的是自杀信号。而我们自身很多细胞都有与免疫检查点蛋白配对的靶蛋白，一旦二者配上对，自杀信号便传入免疫细胞内部，导致免疫细胞死亡。越兴奋的免疫细胞携带的免疫检查点蛋白越多，越容易暴露和“被死亡”，这就是免疫检查点预防免疫细胞走火入魔的原理。

2. 肿瘤细胞也能通过免疫检查点启动免疫细胞的凋亡

免疫检查点的出发点是好的，可惜被狡猾的肿瘤细胞利用了。肿瘤细胞表面也表达了很多免疫检查点的靶蛋白，原本兴奋的免疫细胞本来是过来清除肿瘤细胞的，结果二者的表面蛋白一接触，免疫细胞的免疫检查点蛋白被激活，释放了自杀信号，免疫细胞白白死亡，肿瘤细胞逍遥法外。

正是因为如此，保护免疫检查点蛋白的单抗应运而生。单抗的全名是单克隆抗体，就是非常纯的特异性识别免疫检查点蛋白的抗体，与之识别后就结合在免疫检查点蛋白上，就像给它戴了一顶安全帽。被保护的免疫检查点蛋白无法被肿瘤细胞结合，免疫细胞自然可以正常发挥功能，将这些奇形怪状的肿瘤细胞狠狠清扫干净！由于这些单抗的存在终止了其他细胞对免疫细胞的检查，这类单抗被统称为免疫检查点抑制剂。

3. 免疫检查点抑制剂的研发难点在于提升效力和稳定性

虽然听起来免疫检查点抑制剂释放了免疫细胞的威力，但临床上只有10-30%的病人在使用这类药物后癌症得到了长期有效的控制。为什么那么多病人对这种疗法没有响应？为什么有一些病人接受治疗一段时间后就产生了耐药性？主要原因是免疫检查点抑制剂的药效受到很多因素的影响，比如肿瘤微环境、肿瘤抗原结构、免疫细胞数量和功能、细胞内信号传导是否正常等，而且这些因素经常会发生变化，更加大了免疫检查点抑制剂长期有效的难度。

最典型的一个例子就是当淋巴细胞表面一个免疫检查点蛋白被单抗保护后，会激励其他免疫检查点蛋白的表达，故意增大被其他细胞识别的机会，降低自己的活跃程度。没人知道淋巴细胞为什么要这样做，但这无疑大大减弱了免疫检查点抑制剂的效果。

正是出于上述原因，科学家们开始将两种免疫检查点抑制剂联合使用，或将免疫检查点抑制剂与其他治疗手段相结合，能够在一定程度上增大治疗的效果和稳定性。

可能有的朋友会问，疫检查点抑制剂阻断了对免疫细胞的监测和控制，会不会造成过度免疫反应呢？没错，疫检查点抑制剂的副作用就包含皮肤不良反应、腹泻、肠炎、肺炎、关节疼痛等，均与淋巴细胞过度活化有关。因此用药的剂量、时间都非常关键。

肿瘤细胞和免疫细胞之间的战斗从未停歇，就好像武侠小说中的高手过招，每次比武双方必定互相展示一些新的招式，而科研人员和医生则试图通过分析二者的一招一式，帮助免疫细胞占据上风，而免疫检查点正是科研人员们设计抗癌药物源源不断的灵感来源。希望免疫检查点抑制剂的治愈率能高一点、再高一点，让更多的人不再受癌症疾病的折磨。

参考文献

Liu J, Chen Z, Li Y, Zhao W, Wu J, Zhang Z. PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors in Tumor Immunotherapy. Front Pharmacol. 2021 Sep 1;12:731798. doi: 10.3389/fphar.2021.731798. PMID: 34539412; PMCID: PMC8440961.

Guo H, Bai R, Cui J. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020;23(2):101-110. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.05

本文为科普中国·星空计划扶持作品

作者：赵蓓

审核：王镇中国医学科学院肿瘤医院胸外科 副主任医师

出品：中国科协科普部

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来源：星空计划

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